Das später als Hansestadt für den Ostseeraum wirtschaftlich und politisch wichtige Greifswald geht mit großer Wahrscheinlichkeit auf die Ansiedlung von Salinenarbeitern zurück. Diese Ansiedlung gehörte zum 1190 von dänischen Mönchen an der Ryck-Mündung gegründeten Zisterzienser-Kloster Eldena. Nicht zuletzt wegen seiner handelsverkehrstechnisch günstigen Lage prosperierte das Mitte des 13. Jahrhunderts erstmals urkundlich erwähnte „Gripheswald“ rasch. 1241 erhielt das Klosterdorf Marktrecht und wenig später (1250), nach der Lehnsübertragung auf das Fürstentum Rügen, Stadtrecht. Die Stadt zählte spätestens seit Ende des 13. Jahrhunderts zum „Wendischen Quartier“ der Hanse. Seine zunächst bedeutende Seefahrts-Stellung innerhalb der Hanse konnte Greifswald aber in den Folgejahrhunderten nicht behaupten, weil der städtische Hafen wegen Versandungsproblemen nur begrenzte Kapazität hatte. Geschickt ausgehandelte, vom Landesherrn erteilte Handelsprivilegien glichen diesen Nachteil allerdings wirtschaftlich aus. Die wohlhabende Stadt legte 1456 mit der Gründung der Universität den Grundstein für ihre bis heute wirkende Bedeutung als Lehr- und Forschungsstandort.
Die lutherische Stadt wurde im 30jährigen Krieg durch Eroberung und Plünderung durch Wallensteins Soldaten massiv betroffen. Seit der Eroberung durch schwedische Truppen 1631 war Greifswald Teil von Schwedisch-Pommern. 1815 fiel das Gebiet als Vorpommern an Preußen; die Beamten-, Ackerbürger- und Universitätsstadt Greifswald, die von ihrem berühmtesten Sohn, den Maler Caspar David Friedrich (1774-1840) oft porträtiert worden ist, wurde Kreisstadt (bis 2011). Um 1823 wurden Hafen und Vorhafen Wieck, eine alte Fischersiedlung, die heute als malerisches Ausflugsziel sehr beliebt ist, erheblich ausgebaut.
Den Zweiten Weltkrieg überstand Greifswald, in der sich ein großes Kriegsgefangenenlager befand, ohne wesentliche bauliche Zerstörungen. In der folgenden DDR-Zeit, in dem auf eine umfassende Industrialisierung der Stadt gesetzt wurde, fiel gut die Hälfte der historischen Bausubstanz Plattenbau-Architektur zum Opfer. Das erhaltene Marktplatz-Ensemble im nach 1990 saniertem Altstadtkern mit dem imponierenden Rathaus zeugt von der hansischen Vergangenheit der Stadt. In der Gegend befinden sich auch teilweise die Hotels Greifswald. Heute ist die mittlerweile touristisch attraktive Uni-Stadt Greifswald Technologie-Zentrum der Region und Sitz höchster Landesgerichte von Mecklenburg-Vorpommern.